近年來，有非常多的研究將腸道菌相（Gut Microbiome）和憂鬱症聯繫在一起，顯然這二者間有著一定的關連性，已經無庸置疑。但是，目前的研究僅止於將某些細菌種群或飲食與憂鬱症聯繫起來，但對腸道微生物究竟是透過何種潛在機制來影響憂鬱症，以及，是否二者真的具有因果性，而不僅僅只是相關性，卻依然沒有回答。

2022年5 月 3 日西班牙吉羅納生物醫學研究所教授Jordi Mayneris Perxachs（喬爾迪）醫生發表在《細胞代謝》期刊（Cell Metabolism）上的一篇論文，給出了相當重要的可能答案，論文結果認為，憂鬱症的嚴重程度和血中非必需氨基酸〔脯氨酸（Proline）〕濃度的高低存在著因果關係，而且此濃度會被飲食和腸道中脯氨酸代謝細菌的活性所互相影響。

最新研究：血中脯氨酸濃度高低和憂鬱症嚴重度之間有關聯性

這篇論文是世界上，第一次證明血中脯氨酸與憂鬱症之間存在著連結，研究人員募集44位沒有憂鬱、47位中度憂鬱、以及25位重度憂鬱的志願者（合計116位），先進行80項食物攝入量的問卷調查、憂鬱症嚴重程度評分（Patient Health Questionnair-9；PHQ-9）、並偵測血中脯氨酸濃度，然後將這三項指標進行互相比對。

該研究首先確定了血中脯氨酸濃度高低和憂鬱症嚴重度之間有關聯性，但是，也同時發現，並非所有脯氨酸飲食攝入量增加的受試者，其血中脯氨酸的濃度都一定會飆升，顯然，這其中還涉及一些尚未被發現的隱藏機制在裡面。

血中脯氨酸水平高低會跟特定腸道壞菌的存在多寡及活性有關

進一步分析每位參與者的腸道菌相後才赫然發現，血中脯氨酸水平高低也會跟特定腸道壞菌的存在多寡以及它們的活性有關。所以，當攝入脯氨酸含量高的食物後，如果受試者腸道壞菌活性卻非常低的時候（健康腸道），那麼其血中循環的脯氨酸濃度就不會飆高，沒事。

但相反的，如果受試者腸道壞菌活性很高的話（不健康腸道），這時候又再吃進脯氨酸含量高的食物，就會發生血中脯氨酸濃度飆高，產生更嚴重的憂鬱症狀。

喬爾迪醫生所發現針對憂鬱症的腸道好菌是屬於放線菌科（Actinobacteria）和毛螺菌科（Lachnospiraceae），壞菌則為氨基酸球菌属（Acidaminoccocus）、腸桿菌屬（Enterobacter）、和普雷沃氏菌屬（Prevotella）。其中放射線菌科的雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）和柯林斯菌屬（Collinsella）均為讀者所熟知。

圖／僅為示意，取自Pexels by Mikhail Nilov

小鼠和果蠅模型實驗驗證

為了確定血中脯氨酸和憂鬱症之間是否存在著因果關係，喬爾迪醫生於是想到了〔小鼠〕和〔果蠅〕模型。研究人員給 10 隻控制組小鼠餵食標準飲食，給另外 10 隻實驗組小鼠餵食脯氨酸增加的飲食，然後施予壓力源，引發小鼠憂鬱症，六週後，實驗組小鼠血中脯氨酸濃度顯著升高，並表現出比控制組更多的憂鬱行為，例如對糖水不感興趣以及在懸尾測試（Tail suspension test）期間活動性下降等等。

接著，研究人員選出20 名的人類志願者，其中 9 人的脯氨酸水平很高，11人為正常，相當於9人有嚴重憂鬱症狀。然後取出每個人的糞便樣本，並將他們的糞便樣本（也就是腸道菌相），原封不動地移植給了20隻小鼠，當這些小鼠接受誘發憂鬱行為的測試時，小鼠的憂鬱行為嚴重度、原糞便提供人的憂鬱症嚴重程度、以及小鼠血中循環的脯氨酸濃度，三項指標都存在著緊密相關性。

喬爾迪醫生更進一步，針對這20隻小鼠的前額葉皮層區進行了基因測序，這是與認知相關的大腦區域，發現只要是移植到嚴重憂鬱症病人腸道菌相的小鼠，腦中脯氨酸轉運蛋白就會變多（從Slc6a20基因活性上調得知）。

綜上，我們可以這樣理解，重度憂鬱人類的腸道菌相移植給小鼠後，這些壞菌會接著造成小鼠血中的脯氨酸濃度增加，更重要的是，進一步影響小鼠的前額葉皮層腦區，使得脯氨酸轉運蛋白數量變多了，最後造成憂鬱症狀變嚴重。

為了再確認，研究人員接著進行果蠅實驗，將控制組果蠅和實驗組果蠅（這組果蠅腦中脯氨酸轉運蛋白基因的活性，已經被事先往下調降了），兩組都施予壓力源後，評估果蠅的憂鬱行為。

之後，他們也將好菌（植物乳酸桿菌；Lactobacillus Plantarum）或壞菌（陰溝腸桿菌；Enterobacter Cloacae），分別移植給果蠅後，再進行了壓力源試驗。

結果同樣發現，當脯氨酸轉運蛋白基因活性下降，或者是把特定腸道好菌轉移給果蠅，都可以保護果蠅，不產生嚴重的憂鬱行為。於是再次確立了〔腸道菌相〕、〔血中脯氨酸濃度高低〕、〔腦中脯氨酸轉運蛋白數目多寡〕和〔憂鬱症狀嚴重度〕之間的因果關係。

藉由動物實驗模型可以先讓科學家一窺堂奧

雖然，這樣的研究設計，無法在人體上獲得批准執行，因此造成無法證明人體上是否會如動物一樣，具有因果關係。

針對此，美國《科學家》雜誌健康版記者羅比茨基先生（Dan Robitzski）在6月4日的專文報導就有提到，英國藥品和保健產品監管機構的微生物組研究員塞爾加基博士（Chrysi Sergaki）仍然給予肯定，她認為現階段使用動物模型進行這方面的研究，絕對是一個好的開始，它可以幫助我們了解腸道菌相在動物體內，是透過何種方式影響大腦的功能，雖然這不意味著它也一定會在人體內，以同樣的方式對人腦起作用。

但是，現階段因為無法在人體上進行，藉由動物實驗模型可以先讓科學家一窺堂奧，待到日後，這些知識對於思考腸道菌相如何影響人腦的方式就會很有參考價值。

塞爾加基博士也對研究工作者率先自己承認此篇文章的局限性，表示讚賞，並補充說道，每一個體內的腸道菌相都是獨一無二的，科學家很難複製出具有同樣菌相的不同個體，用來進行科學實驗，所以增加了研究上的難度。

嘗試改變憂鬱症者腸道菌相、降低飲食脯氨酸攝入量是可能治療方向

日後針對嘗試改變憂鬱症患者的腸道菌相，以及飲食中降低脯氨酸的攝入量，將可能會是一個嶄新的治療方向。

脯氨酸是人體內用來合成蛋白質的20多種氨基酸之一，平常吃不夠時，人體可以自己合成，所以是非必需氨基酸，身體內的膠原蛋白中，就包含著大量的脯氨酸，像是：肌肉、牙齒、皮膚、骨骼、器官、關節等。

什麼食物富含脯氨酸呢？它當然是在膠原蛋白含量高的食物中，尤其是豬蹄、軟骨、雞翅、雞皮、魚皮、牛蹄筋類和豬皮等動物類食品。

參考文獻

1.Jordi Mayneris-Perxachs et al., Microbiota alterations in proline metabolism impact depression， Cell Metabolism 2022(34): 681-701.

（本文作者為陽明大學醫學院藥理學研究所兼任教授）